Reflexiona sobre los Mecanismos Humorales

Existen dos variedades de moléculas inmunológicas solubles, los anticuerpos y los componentes del sistema del Complemento (C) estas moléculas actúan, participando en cuando menos cinco formas diferentes de daño inmunológico que se describen en esta sección.

Inactivación de moléculas biológicamente activas

La forma más simple de mecanismo inmunopatólogico humoral es cuando el anticuerpo está dirigido en contra de una enzima, hormona, factor de crecimiento, receptor celular u otra sustancia específica con una función biológica definida y, como consecuencia de la combinación del anticuerpo con ella, se inactiva biológicamente. Hay por lo menos cuatro mecanismos moleculares diferentes en tal efecto: i) alteración directa de la estructura terciaria de la molécula biológicamente activa; II) rápida depuración de la molécula de la circulación, al formar el complejo con el anticuerpo; III) bloqueo de receptor celular, que puede deberse a interferencia estérica, a en docitosis acelerada, a eliminación por medio de "capping", o a cambios en la estructura terciaria del receptor; IV) En 1978, Alarcón -Segovia y colaboradores, demostraron que anticuerpos de clase IgG anti-ribonucleopro teína penetran a las células Tg por medio del receptor Fcg y llegan hasta el núcleo; más recientemente, el mismo grupo demostró que estos y otros anticuerpos antinucleares, tanto policlonales como monoclonales, inducen el proceso de apoptosis en las células en que penetran, sugiriendo que interfieren con algunas de las funciones de las proteínas nucleares. Otros investigadores han confirmado el fenómeno de penetración de otros anticuerpos en otros tipos de células y en algunos casos la interferencia del fenómeno con la función de enzimas intracelulares.

Este mecanismo inmunopatológico; el de inactivación de moléculas biológicamente activas, ha sido identificado en varias enfermedades humanas: los anticuerpos dirigidos en contra de la insulina son bien conocidos y pueden ser causa de resistencia a esta hormona; en la anemia perniciosa el anticuerpo está dirigido contra el factor intrínseco y su efecto es la inhibición de la absorción de la vitamina B12 en el intestino; ha sido descrito el caso de un sujeto joven con hemorragias graves debidas a la presencia de anticuerpos anti-fibrinógeno; en varias enfermedades, como lupus eritematoso diseminado, tuberculosis avanzada o alergia a la penicilina se han descrito anticuerpos dirigidos contra factores de coagulación, a los que se atribuyen ciertas complicaciones hemorrágicas de estos padecimientos; paradójicamente, en lupus eritematoso diseminado también se encuentran anticuerpos contra fosfolípidos y contra diversas proteínas con actividad anticoagulante, que podrían explicar las complicaciones trombóticas de la enfermedad; en individuos hemofílicos tratados con globulina antihemofílica pueden aparecer anticuerpos contra esta proteína; se han descrito anticuerpos contra receptores celulares específicos en la diabetes mellitus asociada a la acantosis nigricans, en la anemia perniciosa, en la miastenia gravis , en el hipoparatiroidismo y en otras enfermedades más.

Estimulación de moléculas biológicamente activas

Desde un punto de vista molecular este es el mismo mecanismo que el anterior, pero la consecuencia de la combinación del anticuerpo con la molécula biológicamente activa no es la disminución sino el aumento en su función. Sólo se conocen dos ejemplos de este peculiar fenómeno, uno descrito hace más de 25 años y bien documentado y el otro muy reciente; además, ambos se refieren al mismo receptor celular de la hormona estimulante de la tiroides (HET), localizado en la membrana de las células foliculares tiroideas. El ejemplo es el hipertiroidismo o enfermedad de Graves, causado por un anticuerpo que inhibe la combinación de HET con su receptor pero que al mismo tiempo estimula la ciclasa de adenilato y la liberación de hormona tiroidea. En vista de que el grado de toxicidad en la enfermedad de Graves no se correlaciona con el tamaño de la glándula tiroides, y de que algunos de estos enfermos no tienen bocio, se sospecha que quizá algunos anticuerpos pudieran estimular la hiperplasia de la tiroides al margen de la secreción de hormona tiroidea; algunas pruebas in vitro sugieren que tal hipótesis pudiera ser correcta, pero también podría tratarse de que uno y otro mecanismo operan a través de distintos receptores

Anafilaxia o Liberación de Mediadores Químicos Vasoactivos

Los fenómenos anafilácticos se caracterizan por tres propiedades generales; i) iniciación repentina, frecuentemente pocos minutos después de la exposición al antígeno; II) manifestaciones clínicas debidas a contracción de músculo liso, aumento en la permeabilidad vascular o en la secreción de las glándulas serosas, a distintas combinaciones de estos fenómenos; III) liberación de un grupo de mediadores químicos por la reacción del antígeno con células sensibilizadas pasiva mente que los almacenan en el citoplasma.

El anticuerpo es de una clase especial, frecuentemente IgE, pero también puede ser IgG. Además de las reacciones agudas, también se consideran anafilácticas ciertas reacciones crónicas y recurrentes propias del ser humano que se agrupan bajo el nombre genérico de atopia, derivado de la voz griega que significa extraño o diferente. Hace algunos años el antígeno responsable de una reacción anafiláctica o atópica se llamaba alergeno y el anticuerpo participante se conocía como reagina .Tanto en el hombre como en otras especies animales, las células que liberan mediadores químicos en la anfilaxia son, en los tejidos, las células cebadas y en la sangre, los leucocitos polimorfonucleares basófilos; la liberación no requiere lisis celular y se limita a degranulación citoplásmica.

Mediadores alérgico/anafilácticas

Mediadores preformados Efecto(s) Histamina Heparina Triptasa Glucosaminidasa ß Factor quimiotáctico de los eosinófilos Reclutamiento de eosinófilos Factor quimiotáctico de los neutrófilos Reclutamiento de neutrófilos Factor activador de plaquetas Activación plaquetaria

Efectos(s) Vasodilatación, Permeabilidad capilar Quimiocinesis Broncoconstricción Anticoagulante Proteolítico Convertasa de C3 Reclutamiento de eosinófilos Reclutamiento de neutrófilos Activación plaquetaria

Mediadores neoformados a partir del ácido araquidónico

Productos de la vía de la lipoxigenasa Leucotrienos LTC4 y LTD4 (SRS) Leucotrienos quimiotácticos (LTB4) Productos de la vía de la ciclo-oxigenasa Prostaglandinas Tromboxanos

Vasoactivo Broncoconstricción Quimiotaxis, quimiocinesis Broncoconstricción Agregación plaquetaria Vasodilatación

La anafilaxia sistémica, especialmente en su forma letal, es muy rara en el hombre; actualmente la gran mayoría de los casos se deben a la alergia a la penicilina y el resto a picaduras de insectos (particularmente las abejas y los alacranes) o a la administración intravenosa de sustancias radioapacas. En cambio, la anafilaxia cutánea (urticaria) es muy frecuente y se caracteriza porque minutos después del contacto con el antígeno se siente prurito y se observa enrojecimiento localizado, seguido por la formación de una o más zonas bien delimitadas de edema, blandas y pálidas o eritematosas que alcanzan su máximo desarrollo en 15 a 20 minutos y desaparecen por completo en pocas horas. Estos fenómenos se deben a la liberación local de histamina y otros mediadores por las células cebadas, lo que causa aumento inmediato en la permeabilidad vascular y edema. Por lo tanto, cualquier otro tipo de proceso que resulte en la liberación localizada de mediadores químicos vasoactivos puede confundirse con la anfilaxia localizada; de hecho, tales reacciones se conocen como anafilactoides y entre ellas se encuentran las llamadas "alergias" al frío o al calor (que no son tales) y otros fenómenos cutáneos semejantes que se presentan en personas muy emotivas, después de ejercicio físico excesivo o hasta después de traumas mínimos; en ocasiones, estas reacciones anafilactoides corresponden al llamado edema angioneurótico hereditario, que se debe a la deficiencia o disfunción del inhibidor de C1 esterasa. El dermatografismo sí es una forma de hipersensibilidad al trauma pero no de naturaleza inmunológica sino genética.

En las reacciones alérgicas o anafilácticas, las células cebadas y mastocitos están sensibilizados por anticuerpos "predominantemente de clase IgE", producidos por células plasmáticas durante exposiciones previas a un determinado antígeno. En una exposición subsecuente al mismo antígeno, llamado alergeno cuando desencadena este tipo de reacción, las células cebadas liberan una serie de mediadores preformados contenidos en gránulos, a la vez que, a partir del ácido araquidónico, inician la síntesis y secreción de otros mediadores como leucotrienos, prostaglandinas y tromboxano. Todas las manifestaciones clínicas de las reacciones alérgicas y/o anafilácticas, se deben a los múltiples y variados efectos de estos mediadores.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2632710/pdf/imm0126-0035.pdf

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2632696/pdf/imm0126-0063.pdf

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/journals/337/

Mecanismo Citotóxico Inmune

Este tipo de mecanismo inmunopatológico humoral requiere la participación de tres componentes de la respuesta inmune, dos de los cuales poseen características especiales: i) el anticuerpo deber ser de la variedad que fija C, por lo que se restringe a IgG1, IgG3 e IgM; II) el antígeno debe estar fijo en la membrana de la célula blanco, ya sea porque ese es su sitio normal o bien porque se combina en forma irreversible con algún componente intrínseco de la membrana; III) el sistema del C debe estar completo y funcional.

La tumefacción celular que resulta de su exposición a anticuerpos específicos + C es consecuencia del ingreso repentino de H2O en el citoplasma, producido por un trastorno en el intercambio iónico a través de la tumefacción celular que resulta de su exposición a anticuerpos específicos + C es consecuencia del ingreso repentino de H2O en el citoplasma, producido por un trastorno en el intercambio iónico a través de la membrana celular, que es el principal mecanismo de control del H 2O intracelular. La pérdida del gradiente de concentración de Na+ y K+ permite el ingreso masivo de H2O al interior de la célula con la consecuente tumefacción citoplásmica. Por lo tanto, la secuencia de los eventos en el efecto citotóxico mediado por anticuerpo + Ces la siguiente: i) pérdida de la regulación catiónica; II) ingreso masivo de H2O al citoplasma; III) tumefacción celular; IV) pérdida de macromoléculas intracelulares. Esta secuencia se explica por el establecimiento de perforaciones en la membrana celular producidas por los cinco componentes terminales del C, al formar lo que se conoce como Complejo de Ataque a la Membrana (CAM)

El sistema del complemento está formado por una serie de proteínas que en su mayoría son apoenzimas, es decir, precursores enzimáticos. De manera análoga a lo que ocurre en la "cascada" de la coagulación, la activación de los componentes iniciales conduce a la hidrolisis enzimática secuencial del resto de las proteínas del sistema. La activación del complemento por la vía clásica se inicia con la activación del complejo C1qrs por complejos antígeno-anticuerpo. Este complejo ataca enzimáticamente a C4, que al adquirir a su vez actividad proteolítica, produce la hidrolisis de C2, que al ser activado, es capaz de degradar enzimáticamente a C3. La hidrolisis secuencial continúa hasta C8 que, al activarse, provoca la polimerización de C9 y conduce a la lisis osmótica de la célula "blanco". El sistema puede asimismo activarse por microorganismos o toxinas sin la intervención de anticuerpos a través de la llamada vía alterna. A partir de C3, ambas vías de activación utilizan una secuencia común de producir citólisis.

Las enfermedades humanas en las que participa el mecanismo inmunopatológico citotóxico afectan primariamente a los elementos en contacto directo con la circulación: eritrocitos, leucocitos, plaquetas y endotelio vascular. Tales padecimientos son: la anemia hemolítica, la linfopenia, la agranulocitosis y la trombocitopenia de origen inmunológico, y probablemente algunos casos de púrpura vascular. Además, el mecanismo citotóxico también podría estar involucrado en otras situaciones inmunopatológicas, como ciertos casos de infertilidad masculina, de tiroiditis alérgica, de lupus eritematoso diseminado, de glomerulonefritis, de rechazo hiperagudo de aloinjertos y quizá otros más.

Las transfusiones incompatibles ocurren cuando existen diferencias inmunológicas entre donador y receptor; por ejemplo, los sujetos con sangre tipo A poseen anticuerpos en contra de los eritrocitos de individuos tipo B, de modo que si los primeros reciben una transfusión de sangre de los segundos, los anticuerpos antieritrocitos B reaccionarán contra los antígenos específicos de los eritrocitos B y estas células serán destruidas por el sistema del C. Actualmente se conocen más de 14 sistemas humanos diferentes, que incluyen más de 60 grupos sanguíneos distintos; sin embargo, en relación con las transfusiones, los sistemas más importantes son el ABO y el Rh. Cuando s e hace una transfusión incompatible, la anoxia tisular del enfermo puede empeorar por la destrucción de eritrocitos; aunque sólo por excepción es este un problema grave, debe corregirse de inmediato, porque la perfusión tisular insuficiente combinada con la liberación repentina de grandes cantidades de Hb, que se filtra por los glomérulos y se precipita en la luz de los tubos renales, puede llevar a necrosis tubular e insuficiencia renal aguda.

Complejo de ataque a la membrana (CAM)

Los componentes C5-C9 forman el complejo de ataque a la membrana, el producto final de la activación del sistema de complemento que determina el ingreso masivo de agua en la célula, la pérdida de los gradientes de concentración de iones en los espacios intra y extracelular y la salida de macromoléculas intracelulares. El C9 polimerizado forma una estructura tubular transmembranal a través de la cual o en su vecindad, ocurre el transporte de agua, iones y macromoléculas.

Complejos Inmunes

Los complejos inmunes producen daño celular y tisular de dos maneras distintas: por efecto directo en las estructuras en las que se depositan y por activación de otros mecanismos efectores, que pueden ser humorales, celulares o ambos, y que se constituyen en las causas directas del daño. Los complejos in munes se forman por la combinación del anticuerpo con el antígeno, lo que puede ocurrir en los espacios tisulares (in situ) o en la circulación. Uno de los factores más importantes en el efecto de los complejos inmunes en el organismo es la concentración relativa de ambos reactantes cuando se combinan. Finalmente, es obvio que la naturaleza del antígeno y el tipo de anticuerpo que forman un complejo inmune también influye en el efecto que tendrá en los tejidos. Los complejos inmunes también pueden formarse cuando el antígeno y el anticuerpo son solubles e interaccionan al difundirse en los espacios intersticialesLa forma más común de lesión por complejos inmunes resulta de la interacción antígeno y anticuerpo solubles en la circulación, con depósito ulterior en los tejidos. Los complejos más patógenos son los formados en equivalencia de los reactantes o en ligero exceso de antígeno y también son los más solubles; en cambio, los complejos inmunes formados en exceso de anticuerpo se depuran rápidamente de la circulación y no sólo no son patógenos sino que su presencia general mente indica el fin de la reacción tisular. Los complejos inmunes solubles se han encontrado en la circulación en numerosas enfermedades.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2434390/pdf/imm0124-0141.pdf